阿兹海默或 细菌、病毒、真菌 感染致病 或人传染人

        本周，全球近 8000 名研究者正齐聚美国 费城，开着全球规模最大的 阿尔茨海默病 研讨会 。

        然而与此同时，在仅仅几公里之外，另外 80 名研究者，正坐在一起讨论着一个颠覆认知的观点： 感染，也能导致 阿尔茨海默病 。

        颠覆认知：阿尔茨海默病，可能是因为 感染？

        在 Science 的报道中，哈佛大学 神经科学家 William Eimer 表示：「 仅仅是举办这次会议，就是 阿尔茨海默病 领域的重大转折点。」

        很长一段时间我们认为，阿尔茨海默病 （AD） 属于 退行性疾病，也管它叫「 老年痴呆 」。

        这个疾病如此常见，如此耳熟能详，但事实上，它的发病机制，至今还都是假说。

        根据当前定义，AD 以 进行性加重 的认知和行为障碍 为临床特征，以脑内 Aβ 沉积 和 tau 蛋白 过度磷酸化 为特征性病理表现。目前比较公认的 AD 发病机制认为，Aβ 的 生成和清除 失衡是 神经元变性 和 痴呆 发生的始动因素，可诱导 tau 蛋白 过度 磷酸化、炎症 反应、神经元死亡 等一系列病理过程。

       也就是说，Aβ 是目前的 主流学说 的核心，也是这 两年 新上市药物的作用 靶点。

       1960 年，发现 老龄患者 脑中 Aβ 蛋白斑块 沉积 （ 俗称 「 老人斑 」）。 1991 年科学家又探明了 Aβ 的产生过程，自此提出了随着年龄增长， Aβ 过度 沉积，可能导致 AD 的猜想。

        此后，随着大量研究取得成果，相比之前简单地将 AD 当做 退行性疾病「 老年痴呆 」，当前临床公认的影响 因素 已经拓宽了许多，包括 生活方式、多种共病、教育 等多个维度。

        但这场会议上这 80 名学者呈现的 证据 却在告诉我们，得 AD 不一定是因为 基因不好、生活习惯 不好、因为你 老了，还有另一种可能——  因为你感染过一些 病原体。

         William 在会上报告了自己团队努力多年的 颠覆性 研究成果： 感染，不仅与 Aβ 有关，还会激活 tau 蛋白 （ 研究暂未发表，仅在会上分享结果 ）。

         2016 年，William 与其导师 Robert Moir 就发现了关键线索，他们在 小鼠 和 蠕虫 模型上进行的先期研究发现，Aβ 其实有抵御感染的作用 。

         2 年后，他们进一步提供了更为 直接的 证据，当感染单纯 疱疹 病毒 1 型 （ HSV-1 ） 时，Aβ 会 聚集，这再次表明该 蛋白 可能是对感染保护性反应的体现 。

        这些 病毒、细菌 可能致病，甚至还有直接 人传人 的？

        会上，几十位研究者 分享了各自的研究成果。这些结果或许颠覆了很多人的认知，原来这么多种 病原体 的感染，都可能与 AD 有关。

        首先是 细菌。例如 牙龈卟啉单胞菌，一种口腔 厌氧菌，是公认的 慢性牙周炎 「 关键病原体 」，也是 预防 和 治疗 牙周病的主要目标 。2019 年，有研究团队发现，当这种 细菌 反复作用于 小鼠 的牙龈时，似乎能够触发其脑部出现 AD 的病理变化，包括最标志性的 Aβ 过度沉积 。

        接着我们看看 病毒： 一年后，又有团队发现，HSV-1 能够在模拟 人类 脑组织的 3D 干细胞衍生组织 培养中，引发类似 AD 的变化 。

        前述提到的 William 团队也证实了当人的 神经元细胞 暴露于 HSV-1 时，tau 蛋白可能会聚集来对抗感染 —— 而 HSV-1，就是最经常引起 口腔单纯疱疹 的病毒，据 WHO 估计，全球有 37 亿 50 岁以下的人感染，比例高达 67% ！

        同样，真菌 也没有放过我们。贝勒医学院免疫学家 David Corry 及其团队在 小鼠模型 试验中试图阐明 白色念珠菌 进入大脑，和机体对其产生反应的机制。在感染 白色念珠菌 后的 6 个月他们发现，小鼠出现 焦虑、记忆障碍、大脑萎缩 等典型 AD 症状 。

        他们也在进行另一项研究，希望详细描述行为变化，阐明 白色念珠菌 是如何侵入并影响人类脑组织。

        除了这些有机制研究结果的，还有众多病原体在 AD 患者脑中出现的频率远高于健康人，其中就包括 肺炎衣原体。也就是说，甚至连得个肺炎，都和 AD 有关。

        更有甚者，AD 出现过「 传染 」。今年年初，Nature Medicine 发表的一篇论文发现 Aβ 可能有传染风险 。

        英国 国家朊病毒诊所 相继发现了 8 例患者，诊断明确指向 AD，但既 非家族性 也 非散发性，发病年龄太早了，而且还出现了额外的神经系统特征。

        排除患者体内直接生成 Aβ 沉积 的可能性后，研究团队发现因为 生长激素 缺乏，他们小时候都接受过相同的治疗 —— 人尸体垂体源性生长激素 （ c-hGH ） 补充治疗 （ 曾导致朊病毒传播，1959～1985 年英国至少有 1848 名患者接受该治疗 ）。

       在随后对于患者使用 激素 的具体批次的溯源和分析中，研究团队在这些 生长激素制剂 中发现大量的 Aβ 。也就是说，是这种治疗把 Aβ 从尸体带到了这 8 名患者身上，导致 AD。

        不过，该团队也强调：研究所包含的患者是在几年内反复接触受污染的 c-hGH 后出现症状，且治疗多年前就已停止，尚无证据表明 Aβ 可以在其他情况下传播，但应该进一步考虑对公共卫生的影响和医源性 AD 的一级预防。

       吃 抗感染药 治疗，打 疫苗 预防？

       AD 比想象的更复杂

        据 Science 对这次会议的报道，在这些机制研究的基础上，许多团队甚至已经开始尝试使用 抗感染药物 治疗 AD。

        哥伦比亚大学 就正在进行一项针对 疱疹病毒 抗病毒药物 伐昔洛韦 （ valacyclovir ） 的临床试验。一项针对 牙龈卟啉单胞菌 药物的临床研究也在筹备，将纳入 300 名患者。虽然早先研究团队曾将该药用于 轻 / 中度 AD 患者，试验未能成功，但研究者表示，该药在某些携带该 细菌 的 AD 患者中仍然有效。

        既然能用 抗病毒、抗菌药，那么专家们肯定就不会放过 疫苗 的尝试。

        上周，同样在 Nature Medicine，英国一研究团队发表了一项对超过 20 万人健康记录的分析，结果显示，接种了 带状疱疹疫苗 Shingrix 的人群，6 年内 AD 风险降低了 17% 。

        另一团队在 5 月份发表的一份预印本论文显示，接种了这种早期 疫苗 的人群痴呆症风险降低了 20% 。

        几十年来，生物标志物 成为诊断的重要手段，以 Aβ 为靶点的新药开始用于临床，但对 AD 的认识仍然在快速更迭。

        与目前所有潜在的 AD 治疗方法一样，如果损伤已经发生，抗菌、抗病毒一样无力回天，但这些感染实在太过普遍，想在早年全部阻止确实比较困难。病原体感染 的防治是否真的是新的方向，显然还有很长的路要走。

         各种学说都还在进化，关于 阿尔茨海默病，我们的认知，可能还要颠覆很多次。

         致谢： 本文经 山东大学 齐鲁医院 神经内科副主任医师 温冰 专业审核


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感觉很恐怖！疱疹病毒和引起牙周炎的细菌在日常生活里无处不在，防不胜防的！你无法阻止它们入侵人的大脑引起阿尔兹海默症！

green5 发表于 2024-8-6 10:51
感觉很恐怖！疱疹病毒和引起牙周炎的细菌在日常生活里无处不在，防不胜防的！你无法阻止它们入侵人的大脑引 ...

阿兹海默病因的各种学说都还在进化，我们的认知，可能还要颠覆很多次。

同时我们病友的致病原因也会慢慢知晓，会从对症治疗进化为对因治疗 ……